Linfoma de células B grandes difuso (LBDCG)

son un grupo heterogeneo de tumores, representan el 20 % de lo LNH, y son neoplasias linfoides agresivas, con predomino masculino, edad media alrededor de 60 años, sin embargo el rango de edad es amplio ( puede aparecer en niños )

La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con , sudores nocturnos recidivantes o pérdida de peso).

Clasificación

El linfoma difuso de células B abarca un conjunto biológica y clínicamente diverso de enfermedades, muchos de los cuales no pueden ser separados uno de otro por criterios bien definidos y ampliamente aceptados. El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud  define más de una docena de subtipos, cada uno de los cuales pueden ser diferenciados en base a la localización del tumor, la presencia de otras células dentro del tumor (tales como células T), y si el paciente tiene algunas otras enfermedades relacionadas con Linfoma difuso de células B (DLBCL). Uno de estos grupos bien definidos de particular interés es el linfoma mediastinal primario (tímico) de células B", que surge en el timo o en los nódulos linfáticos mediastínicos.16

En algunos casos, el tumor puede compartir características con ambos, el Linfoma difuso de células B (DLBCL) y el linfoma de Burkitt. En esas situaciones, el tumor se clasifica simplemente como "linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B y de linfoma de Burkitt" . Una situación similar puede surgir entre DLBCL y el linfoma de Hodgkin, y en ese caso el diagnóstico será de "linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B y el linfoma de Hodgkin".

Cuando un caso de DLBCL no se ajusta a ninguno de los subtipos bien definidos, y además no se considera inclasificable, se clasifica como "linfoma difuso de células B, sin otra especificación" (En inglés: DLBCL-NOS). La mayoría de los casos de DLBCL entran en esta categoría. Muchas investigaciones se han dedicado a la separación de este grupo todavía heterogéneo; tales distinciones se hacen generalmente utilizando la morfología celular, la expresión génica y las tinciones inmunohistoquímicas.

Morfologia

Morfológicamente se pueden reconocer tres variantes principales: la variante centroblástica, la inmunoblástica y la anaplásica. La mayoría de los casos de DLBCL son centroblásticos, que tiene la apariencia de linfocitos medianos y de gran tamaño con escasocitoplasma. Tienen además núcleos ovales o redondos que contienen cromatina fina, y se divisan entre dos y cuatro nucléolos dentro de cada núcleo. A veces el tumor puede ser monomórfico, compuesto casi en su totalidad de centroblastos. Sin embargo, la mayoría de los casos son polimórficos, con una mezcla de células centroblásticas e inmunoblásticas. Los inmunoblastos tienen un citoplasma basófilo significativo y un nucléolo central. Un tumor puede ser clasificado como inmunoblástico si más del 90 % de sus células son immunoblastos. Esta distinción puede ser problemática, sin embargo, debido a que incluso entre los hematopatólogos no existe un consenso claro para la distinción de los centroblastos y los inmunoblastos, lo que disminuye la fiabilidad deldiagnóstico. La tercera variante morfológica, la anaplásica, está compuesta por células tumorales que aparecen de manera muy diferente de sus contrapartes normales de células B. Las células son generalmente muy grandes con un núcleo pleomórfico redondo, ovalado o poligonal, y pueden parecerse a células de Hodgkin o a las células de Reed-Sternberg.

Inmunofenotipo

los túmores de celulas b maduras expresan los marcadores de celulas B CD19 y CD20, y muestran expresion variable de marcadores de centros germinales , como CD10 y BCL6.

Patogenia

Cerca del 10-20 % de estos tumores contienen la t(14;18), una anomalia cromosomica caracteristica del linfoma folicular. Los tumores con reordenamiento BCL2 casi siempre carecen de reordenamientos  de BCL6 ( regulador transcripcional), lo que sugiere la existencia de al menos 2 vias patogenicas unicas.
El riesgo de padecer esta neoplasia aumenta en pacientes con VIH.

Clinica

los pacientes presentan una masa de crecimiento rapido, frecuentemente sintomatica, en un solo sitio ganglionar o extra ganglionar. Estos linfomas pueden aparecer practicamente en cualquier lugar, el anillo de Waldeyer y tejidos linfoides orofaringeos se afectan con frecuencia. La enfermedad extraganglionar puede empezar en tracto gastrointestinal, piel, hueso, encefalo y otros lugares. Si bien en estadios avanzados se afecta medula osea, rara vez se presenta un cuadro leucemico.
Los LBDCG son tumores agresivos rapidamente fatales en ausencia de tratamiento. Con quimioterapia combinada intensivase puede conseguir la remision completa en el 60 a 80 % de los pacientes y aproximadamente el 50 % permanecen libres de enfermedad durante varios años y se pueden considerar curados.

Diagnostico

El diagnóstico se realiza mediante el análisis de una biopsia de tejido tumoral (ganglio u otro tejido afectado ); en dicha biopsia los anatomopatólogos realizaran estudios encaminados a analizar la morfología y las características inmunológicas del tumor; además es recomendable siempre que sea posible realizarestudios genéticos en la pieza tumoral para ver si existen o no alteraciones.Una vez hecho el diagnóstico deberán hacerse lo que denominamos estudios de extensión, encaminados a determinar el estadio de la enfermedad; estas exploraciones incluyen la realización de una biopsia de la médula ósea, un TC toraco-abdómino-pélvico y en ocasiones una punción lumbar para análisis del liquido cefalorráquídeo, analisis de sangre y orina con determinación de una serie de parámetros que dan idea de si hay alteraciones en la sangre, hígado, riñon ,etc; además se determinaran la LDH y la beta 2 microglobulina, importantes como factores pronósticos; además serealizaran estudios en suero para descartar infecciones presentes o pasadas producidas por distintos virus. Con estas exploraciones sabremos el grado de extensión de la enfermedad (estadios I a IV) así como su pronóstico (generalmente se emplea lo que se denomina IPI o índice pronóstico internacional; finalmente se decidirá cual es el mejor tratamiento . Para hacer la elección adecuada el médico tendrá en cuenta no sólo las características del linfoma, si no las del enfermo (sobre todo la edad, el estado general y la existencia o no de enfermedades asociadas).

Tratamiento

La quimioterapia se administra por vía intravenosa y es más eficaz cuando se administra múltiples veces durante un período de varios meses (por ejemplo, cada 3 semanas, durante 6 a 8 ciclos). La radiación es otro tratamiento común y es más eficaz si se hace antes de la quimioterapia, o como último tratamiento después de que la quimioterapia se haya completado.

Pronóstico

La gran mayoría de pacientes con enfermedad localizada son curables con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola. Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, 50% de ellos se curan con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina y rituximab.
Para los niños con DLBCL, los estudios muestran índices de supervivencia a 5 años que van desde el 70% a más del 90%.

En el International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores importantes de riesgo para el pronóstico:

Edad

Lactato-deshidrogenasa láctica

Estado funcional

Estadio

Compromiso de un sitio extraganglionar 

Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y suervivencia general a 5 años.
Algunos pacientes de LDCBG en el momento del diagnóstico tienen un componente simultáneo de crecimiento lento de células B pequeñas; si bien la supervivencia general parece similar después de la administración de quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de crecimiento lento.

Tratamiento

El LBDCG es una enfermedad curable con poliquimioterapia siendo el estándar en el pasado, para estadios avanzados, la administración de 6 ciclos CHOP (ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona) con la que se curaban aproximadamente el 50 % de los pacientes. En la actualidad, se usan anticuerpos monoclonales, siendo el primero en ser aprobado para los linfomas B el rituximab, este es un anticuerpo que se pega a las células que expresan en su superficie el Ag CD20 presente en la mayoría de las células B normales y del linfoma; así este anti CD 20 reacciona contra las células de prácticamente todos los pacientes con LBDCG ; se utiliza asociado al esquema de quimioterapia CHOP, habiendo aumentado su eficacia y contribuyendo a que un mayor número de pacientes hoy puedan curarse: Si la enfermedad está localizada (estadios I y II de Ann Arbor) los pacientes reciben 3 ó 4 ciclos R-CHOP con o sin Radioterapia asociada sobre la zona afecta; el tratamiento en enfermedad localizada puede ser sólo radioterapia.

Cuando los resultados con la quimioterapia no son los óptimos se puede plantear la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos

Carcinoma escamoso de esofago

Es la neoplasia maligna más común en el esofago. Entre las causas de esta neoplasia se encuentran los factores dieteticos, medioambientales y geneticos.

Factores dieteticos:

• Déficit de vitaminas
• Déficit de oligoelementos
• Contaminación de los alimentos por hongos
• Contenido alto de nitritos/nitrosaminas
• Masticar betel

Estilo de vida:

• Consumo de bebidas o alimentos excesivamente calientes
• Consumo de alcohol
• Uso de tabaco
• Medio ambiente urbano

Trastornos esofagicos:

• Esofagitis de larga evolución
• Acalasia
• Sindrome de Plummer-Vinson

Predisposición génetica:

• Enfermedad celíaca de larga evolución
• Displasia ectodermica
• Epidermolisis bullosa
• Predisposición racial

En Europa y EEUU, la mayoria de los canceres son atribuibles al consumo de alcohol y tabaco. Algunas bebidas alcoholicas contienen cantidades significativas de carcinogenos y sustancias mutagenicas. Las deficiencias nutricionales relacionadas con el alcoholismo pueden contribuir al proceso de carcinnogenesis.

Se ha propuesto  que los factores dieteticos y medioambientales aumentan el riesgo, y que deficit nutricionales actuarian como promotores o potenciadores de los efectos tumorogenicos de los carcinogenos medioambientales.

ESTADIOS

Estadio 0 (displasia de grado alto)

En el estadio 0, se encuentran células anormales en la capa interna (mucosa) del tejido que reviste la pared esofágica. Estas células anormales se pueden volver cancerosas y diseminarse hacia el tejido cercano normal. El estadio 0 también se llama displasia de grado alto.

Estadio I

El estadio I se divide en estadio IA y estadio IB, de acuerdo con el lugar donde se encuentra el cáncer.

• Estadio IA: El cáncer se formó en la capa interna (mucosa) de la pared esofágica. Las célulastumorales se parecen mucho a las células normales cuando se las observa al microscopio.
• Estadio IB: El cáncer se formó en uno de los siguientes sitios:
  • En la capa interna (mucosa) de la pared esofágica. Las células tumorales no se parecen para nada a las células normales cuando se las observa bajo un microscopio; o
  • En la capa interna (mucosa) y se diseminó hacia la capa media (muscular) o la capa externa (tejido conjuntivo) de la pared esofágica. Las células tumorales se parecen mucho a las células normales bajo un microscopio. El tumor está en la parte inferior del esófago o no se conoce el sitio del tumor.

Estadio II 

El estadio II se divide en estadio IIA y estadio IIB, de acuerdo con el lugar donde se diseminó el cáncer.

• Estadio IIA: El cáncer se diseminó hacia uno de los siguientes sitios:
  • Hacia la capa media (muscular) o la capa externa (tejido conjuntivo) de la pared esofágica. Las células tumorales se parecen mucho a las células normales cuando se las observa bajo un microscopio. El tumor está en la parte superior o media del esófago; o
  • Hacia la capa media (muscular) o externa (tejido conjuntivo) de la pared esofágica. Las células normales no se parecen mucho a las células normales cuando se las observa bajo un microscopio. El tumor está en la parte inferior del esófago o no se conoce el sitio del tumor.

• Estadio IIB: El cáncer:
  • Se diseminó hacia la capa media (muscular) o la capa externa (tejido conjuntivo) de la pared esofágica. Las células tumorales no se parecen mucho a las células normales cuando se las observa bajo un microscopio. El tumor está en la parte superior o la parte media del esófago; o
  • Está en la capa media (mucosa) y se puede haber diseminado hacia la capa media (muscular) de la pared esofágica. El cáncer se encuentra en 1 o 2 ganglios linfáticos cercanos al tumor.

Estadio III 

El estadio III se divide en estadio IIIA, estadio IIIB y estadio IIIC, de acuerdo con el lugar donde se diseminó el cáncer.

• Estadio IIIA: El cáncer:
  • Está en la capa interna (mucosa) y se puede haber diseminado hacia la capa media (muscular) de la pared esofágica. Se encuentra cáncer en 3 a 6 ganglios linfáticos cercanos al tumor; o
  • Se diseminó hacia la capa externa (tejido conjuntivo) de la pared esofágica. Se encuentra cáncer en 1 o 2 ganglios linfáticos cercanos al tumor; o
  • Se diseminó hacia el diafragma, la bolsa que rodea el corazón o el tejido que cubre los pulmones y reviste la pared interna de la cavidad torácica. El cáncer se puede extirpar mediante cirugía.
• Estadio IIIB: El cáncer se diseminó hacia la capa externa (tejido conjuntivo) de la pared esofágica. Se encuentra cáncer en 3 a 6 ganglios linfáticos cercanos al tumor.
• Estadio IIIC. El cáncer se diseminó:
  • Hacia el diafragma, la bolsa que rodea el corazón o el tejido que cubre los pulmones y reviste la pared interna de la cavidad torácica; se puede extirpar el cáncer mediante cirugía. Se encuentra cáncer en 1 a 6 ganglios linfáticos cercanos al tumor; o
  • Hacia órganos cercanos, como la aorta, la tráquea o la espina vertebral, y el cáncer no se puede extirpar mediante cirugía; o
  • Hasta siete o más ganglios linfáticos cercanos al tumor.

Estadio IV

En el estadio IV, el cáncer se diseminó hasta otras partes del cuerpo.

Hipersensibilidad tipo IV

También conocida como reacción de hipersensibilidad retardada es un tipo de reacción de hipersensibilidad que puede tardar de dos a tres días en desarrollarse. A diferencia de los otros tipos, no se encuentra mediada por anticuerpos, siendo en cambio un tipo de respuesta mediada por células. Se inicia por los linfocitos T activados por antigeno (sensibilizados). Incluye las reacciones de hipersensibilidad retardada por linfocitos T CD4+ y citotoxicidad celular directa mediada por linfocitos T CD8+.

Las células T helper reconocen los antígenos presentados sobre los complejos mayores de histocompatibilidad ya sea de tipo 1 o 2. Las células presentadoras de antígenos, en este caso son macrófagos que secretan interleucina 12, la cual estimula la proliferación posterior de otras células T CD4+. Estas células CD4+ secretan interleucina 2 e interferón gamma, conduciendo a la liberación posterior de otros tipos de citocinas de tipo 1, mediando de esta forma la respuesta inmune.Las células T citotóxicas CD8+ activadas destruyen a las células diana por contacto, mientras que los macrófagos activados producen enzimas hidrolíticas y, en presencia de ciertos patógenos intracelulares, se transforman en células gigantes multinucleadas.

Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la administración de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a las 48-72 horas como una induración en el área de inyección; Ejemplos de patología por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la hipersensibilidad por contacto.

Formas de hipersensibilidad tipo IV:

1. Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles En general, cuando se efectúan pruebas cutáneas con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos),

2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones.

3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos en otros órganos. En las dermatitis por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto químico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas, actúa como un inmunógeno efectivo.

Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con fármacos administrados por otras vías, desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en órganos como riñones, pulmones e hígado.

4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrófagos), muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable.

5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de células vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destrucción y el rechazo del injerto.

Se cree que el estrés exacerba un gran número de enfermedades, siendo alteraciones dermatológicas en un alto porcentaje. Las células epidérmicas del Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel.

Mecanismo de daño tipo IV en autoinmunidad:

Este mecanismo de daño tiene especial importancia en enfermedades autoinmunes órgano-específicas. Por ejemplo, en la diabetes tipo I se ha postulado el siguiente esquema patogénico: el evento que inicia el proceso es una respuesta inmune vigorosa

contra un antígeno exógeno que presenta mimetismo molecular con algún componente normal de las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. A raíz de esta respuesta, linfocitos T cooperadores activan células B y células T citotóxicas. Los anticuerpos generados, se unen a autoantígenos presentes en las células ß dañandolas al activar el complemento o bien por un mecanismo ADCC con participación de células NK. Los linfocitos T CD8+ reconocen a los autoantígenos presentados por moléculas MHC clase I en la membrana de las células ß, ejerciendo su efecto citotóxico. Los macrófagos intervienen amplificando la respuesta a través de la estimulación de linfocitos TCD4+ y aumentando la expresión de moleculas MHC clase I en los islotes. También aumenta la expresión de moléculas clase II en los macrófagos los que estimulan más aún la respuesta T CD4+. A medida que el daño avanza, las células ß liberan sustancias que normalmente están secuestradas dentro de ellas, tal como la proinsulina, induciéndose respuestas en contra de ellas. El daño se perpetúa hacia la destrucción de los islotes de Langerhans.

Proteasas plasmaticas

Proteasas plasmáticas

Sistema cininas: produce bradiquinina, proteína del interior del plasma. Actúa en la vasodilatación y produce contracción de la célula endotelial y consiguiente edema. No es quimiotáctica para el PMN. Las cininas derivan de moleculas precursoras llamadas cininogenos, los cuales son convertidos en cinina por una proteasa, la calicreina.

Complemento: son varias proteínas; cada fracción se conoce con la letra “C”: C₁, C₂, C3_A, C₃B, C₄ …. C₂₀. La fracción C₃A y C₅A actúan como quimiotácticos para el PMN y para los monocitos. La fracción C₃B actúa como opsonina en la fagocitosis. Las proteínas y glucoproteínas que componen el sistema del complemento se sintetizan sobre todo en hepatocitos. Casi todos circulan en el suero como proenzimas en formas funcionales inactivas, o cimógenos, que lo son hasta que ocurre la segmentación proteolitica que elimina un fragmento inhibidor y expone el sitio activo. La secuencia de reacción del complemento se inicia con una cascada enzimatica.

Coagulación: factor XII o factor de Hagemann, actúa sobre las plaquetas teniendo rol en la liberación de serotonina. Es sintetizado principalmente en el endotelio vascular tras un traumatismo sanguineo.

Sistema fibrinolítico: rol en la reparación.

Bacterias

Las bacterias producen enfermedad basicamente en base a 2 mecanismos: invasion y toxinas.

Toxinas

Las toxinas bacterianas se dividen en Exotoxinas y endotoxinas. Las exotoxinas son toxinas secretadas por la bacteria, las endotoxinas son lipopolisacaridos que forman parte de la membrana externa de la bacterias Gramnegativas.

Exotoxinas: Las exotoxinas son proteínas de alto peso molecular, elaboradas por ciertas bacterias y que se excretan al medio donde se desarrolla la bacteria.

Las exotoxinas se han dividido en tres grupos de acuerdo a su estructura y función. Un tipo son las toxinas A-B que se les da el nombre por el hecho de que la porción B de la toxina se une a su receptor en la célula hospedera y se separa de la porción A, que media la actividad enzimática responsable de la toxicidad. La mayoría de las toxinas bacterianas bien caracterizadas caen dentro de la categoría A-B, por ejemplo, toxina colérica, tetánica, diftérica y toxina Shiga. El segundo tipo de exotoxinas no tienen las porciones separables A-B y actúan por desorganización de la membrana de las células hospederas. El tercer tipo de toxina, denominado superantígeno también carece de la estructura tipo A-B y actúa por estimulación de las células B para liberar citocinas por ejemplo la toxina de choque tóxico producida por Staphylococcus aureus.

Endotoxinas: La endotoxina o lipopolisacárido  corresponde a la membrana externa de las bacterias gramnegativas. La porción lipídica (lípido A) esta embebido en la membrana externa con el core, las porciones del antígeno "O" se extienden hacia afuera de la superficie de la bacteria. El lípido A es la porción tóxica de la molécula, ejerce su efecto solamente cuando la bacteria se lisa. La lisis ocurre como resultado del efecto del complejo de ataque a membrana o por el complemento, ingestión y destrucción por fagocitos o la muerte por ciertos tipos de antibióticos.

Las bacterias grampositivas no tienen endotoxinas, pero la presencia de esas bacterias en el tejido provoca una respuesta inflamatoria que es idéntica a la desencadenada por el lipopolisacárido. Asimismo, las bacterias grampositivas en el torrente sanguíneo causan el mismo tipo de síntomas de choque séptico como las bacterias gramnegativas. Para explicar la manera en que las bacterias grampositivas desencadenan el mismo tipo de efectos fisiológicos ocasionados por el LPS, se ha sugerido, que el peptidoglicano y los ácidos teicoicos y lipoteicoicos son responsables de esos efectos.

FACTORES QUE CAUSAN DAÑO AL HUESPED
Factor	Comentario
Exotoxinas
Colérica	Activa la adenilato ciclasa y aumenta el cAMP intracelular
Tetánica	Inhibe los neurotransmisores en la placa neuromuscular
Diftérica	ADP-ribosila el factor de elongación, causan muerte celular
Shiga	Inactiva los ribosomas 60s produciendo muerte celular
Endotoxinas	Pirogénicas e inducen la producción de citocinas proinflamatorias
Peptidoglucano	Forman la pared de bacteria grampositivas y gramnegativas
ácido teicoico	Sólo en bacterias grampositivas y funciona como adhesina

Muchas bacterias producen enzimas hidrolíticas, pesar del hecho de que causan daño a los tejidos, dichas enzimas no son clasificadas como toxinas porque generalmente no matan a las células del huesped o no causan un daño metabólico identificable como el producido por ejemplo por la toxina colérica.

Invasion

Se define como el proceso por medio del cual un microorganismo penetra al citoplasma de células no fagocíticas (células epiteliales o endoteliales), se replica dentro de éstas, se propaga a células adyacentes y finalmente destruye a las células. Un patógeno intracelular es aquel microorganismo que se internaliza y se replica dentro de células fagocíticas profesionales (neutrófilos y macrófagos).

Antes de invadir, las bacterias deben colonizar el tejido

FACTORES QUE PROMUEVEN LA COLONIZACIÓN E INVASIÓN AL HUESPED
Factor	Comentario
Adhesinas fimbriales	Se encuentra en bacterias gramnegativas y grampositivas y sirve para la adherencia
Adhesinas no fimbriales	En bacterias gramnegativas y grampositivas, su función es la adherencia
Internalización en células M	Invasividad
Movilidad y quimiotáxis	Colonización y permanencia en el hospedero
IgA proteasa	Disminuye la viscosidad del moco
Sideróforos	Ayuda a sobrevivir a la bacteria
Cápsula	Antifagocítica y factor de diseminación
Variación antigénica	Evasión de la respuesta inmune