Linfoma de células B grandes difuso (LBDCG)

son un grupo heterogeneo de tumores, representan el 20 % de lo LNH, y son neoplasias linfoides agresivas, con predomino masculino, edad media alrededor de 60 años, sin embargo el rango de edad es amplio ( puede aparecer en niños )

La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con , sudores nocturnos recidivantes o pérdida de peso).

Clasificación

El linfoma difuso de células B abarca un conjunto biológica y clínicamente diverso de enfermedades, muchos de los cuales no pueden ser separados uno de otro por criterios bien definidos y ampliamente aceptados. El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud  define más de una docena de subtipos, cada uno de los cuales pueden ser diferenciados en base a la localización del tumor, la presencia de otras células dentro del tumor (tales como células T), y si el paciente tiene algunas otras enfermedades relacionadas con Linfoma difuso de células B (DLBCL). Uno de estos grupos bien definidos de particular interés es el linfoma mediastinal primario (tímico) de células B", que surge en el timo o en los nódulos linfáticos mediastínicos.16

En algunos casos, el tumor puede compartir características con ambos, el Linfoma difuso de células B (DLBCL) y el linfoma de Burkitt. En esas situaciones, el tumor se clasifica simplemente como "linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B y de linfoma de Burkitt" . Una situación similar puede surgir entre DLBCL y el linfoma de Hodgkin, y en ese caso el diagnóstico será de "linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre el linfoma difuso de células B y el linfoma de Hodgkin".

Cuando un caso de DLBCL no se ajusta a ninguno de los subtipos bien definidos, y además no se considera inclasificable, se clasifica como "linfoma difuso de células B, sin otra especificación" (En inglés: DLBCL-NOS). La mayoría de los casos de DLBCL entran en esta categoría. Muchas investigaciones se han dedicado a la separación de este grupo todavía heterogéneo; tales distinciones se hacen generalmente utilizando la morfología celular, la expresión génica y las tinciones inmunohistoquímicas.

Morfologia

Morfológicamente se pueden reconocer tres variantes principales: la variante centroblástica, la inmunoblástica y la anaplásica. La mayoría de los casos de DLBCL son centroblásticos, que tiene la apariencia de linfocitos medianos y de gran tamaño con escasocitoplasma. Tienen además núcleos ovales o redondos que contienen cromatina fina, y se divisan entre dos y cuatro nucléolos dentro de cada núcleo. A veces el tumor puede ser monomórfico, compuesto casi en su totalidad de centroblastos. Sin embargo, la mayoría de los casos son polimórficos, con una mezcla de células centroblásticas e inmunoblásticas. Los inmunoblastos tienen un citoplasma basófilo significativo y un nucléolo central. Un tumor puede ser clasificado como inmunoblástico si más del 90 % de sus células son immunoblastos. Esta distinción puede ser problemática, sin embargo, debido a que incluso entre los hematopatólogos no existe un consenso claro para la distinción de los centroblastos y los inmunoblastos, lo que disminuye la fiabilidad deldiagnóstico. La tercera variante morfológica, la anaplásica, está compuesta por células tumorales que aparecen de manera muy diferente de sus contrapartes normales de células B. Las células son generalmente muy grandes con un núcleo pleomórfico redondo, ovalado o poligonal, y pueden parecerse a células de Hodgkin o a las células de Reed-Sternberg.

Inmunofenotipo

los túmores de celulas b maduras expresan los marcadores de celulas B CD19 y CD20, y muestran expresion variable de marcadores de centros germinales , como CD10 y BCL6.

Patogenia

Cerca del 10-20 % de estos tumores contienen la t(14;18), una anomalia cromosomica caracteristica del linfoma folicular. Los tumores con reordenamiento BCL2 casi siempre carecen de reordenamientos  de BCL6 ( regulador transcripcional), lo que sugiere la existencia de al menos 2 vias patogenicas unicas.
El riesgo de padecer esta neoplasia aumenta en pacientes con VIH.

Clinica

los pacientes presentan una masa de crecimiento rapido, frecuentemente sintomatica, en un solo sitio ganglionar o extra ganglionar. Estos linfomas pueden aparecer practicamente en cualquier lugar, el anillo de Waldeyer y tejidos linfoides orofaringeos se afectan con frecuencia. La enfermedad extraganglionar puede empezar en tracto gastrointestinal, piel, hueso, encefalo y otros lugares. Si bien en estadios avanzados se afecta medula osea, rara vez se presenta un cuadro leucemico.
Los LBDCG son tumores agresivos rapidamente fatales en ausencia de tratamiento. Con quimioterapia combinada intensivase puede conseguir la remision completa en el 60 a 80 % de los pacientes y aproximadamente el 50 % permanecen libres de enfermedad durante varios años y se pueden considerar curados.

Diagnostico

El diagnóstico se realiza mediante el análisis de una biopsia de tejido tumoral (ganglio u otro tejido afectado ); en dicha biopsia los anatomopatólogos realizaran estudios encaminados a analizar la morfología y las características inmunológicas del tumor; además es recomendable siempre que sea posible realizarestudios genéticos en la pieza tumoral para ver si existen o no alteraciones.Una vez hecho el diagnóstico deberán hacerse lo que denominamos estudios de extensión, encaminados a determinar el estadio de la enfermedad; estas exploraciones incluyen la realización de una biopsia de la médula ósea, un TC toraco-abdómino-pélvico y en ocasiones una punción lumbar para análisis del liquido cefalorráquídeo, analisis de sangre y orina con determinación de una serie de parámetros que dan idea de si hay alteraciones en la sangre, hígado, riñon ,etc; además se determinaran la LDH y la beta 2 microglobulina, importantes como factores pronósticos; además serealizaran estudios en suero para descartar infecciones presentes o pasadas producidas por distintos virus. Con estas exploraciones sabremos el grado de extensión de la enfermedad (estadios I a IV) así como su pronóstico (generalmente se emplea lo que se denomina IPI o índice pronóstico internacional; finalmente se decidirá cual es el mejor tratamiento . Para hacer la elección adecuada el médico tendrá en cuenta no sólo las características del linfoma, si no las del enfermo (sobre todo la edad, el estado general y la existencia o no de enfermedades asociadas).

Tratamiento

La quimioterapia se administra por vía intravenosa y es más eficaz cuando se administra múltiples veces durante un período de varios meses (por ejemplo, cada 3 semanas, durante 6 a 8 ciclos). La radiación es otro tratamiento común y es más eficaz si se hace antes de la quimioterapia, o como último tratamiento después de que la quimioterapia se haya completado.

Pronóstico

La gran mayoría de pacientes con enfermedad localizada son curables con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola. Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, 50% de ellos se curan con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina y rituximab.
Para los niños con DLBCL, los estudios muestran índices de supervivencia a 5 años que van desde el 70% a más del 90%.

En el International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores importantes de riesgo para el pronóstico:

Edad

Lactato-deshidrogenasa láctica

Estado funcional

Estadio

Compromiso de un sitio extraganglionar 

Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y suervivencia general a 5 años.
Algunos pacientes de LDCBG en el momento del diagnóstico tienen un componente simultáneo de crecimiento lento de células B pequeñas; si bien la supervivencia general parece similar después de la administración de quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de crecimiento lento.

Tratamiento

El LBDCG es una enfermedad curable con poliquimioterapia siendo el estándar en el pasado, para estadios avanzados, la administración de 6 ciclos CHOP (ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona) con la que se curaban aproximadamente el 50 % de los pacientes. En la actualidad, se usan anticuerpos monoclonales, siendo el primero en ser aprobado para los linfomas B el rituximab, este es un anticuerpo que se pega a las células que expresan en su superficie el Ag CD20 presente en la mayoría de las células B normales y del linfoma; así este anti CD 20 reacciona contra las células de prácticamente todos los pacientes con LBDCG ; se utiliza asociado al esquema de quimioterapia CHOP, habiendo aumentado su eficacia y contribuyendo a que un mayor número de pacientes hoy puedan curarse: Si la enfermedad está localizada (estadios I y II de Ann Arbor) los pacientes reciben 3 ó 4 ciclos R-CHOP con o sin Radioterapia asociada sobre la zona afecta; el tratamiento en enfermedad localizada puede ser sólo radioterapia.

Cuando los resultados con la quimioterapia no son los óptimos se puede plantear la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos